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com ALEXANDRE DE SOUZA

Saúde

Cientistas investigam pessoas imunes à Covid-19

Cientistas investigam pessoas imunes à Covid-19
Reprodução
  • 12/05/2021 - 16:58

Em um estudo divulgado na plataforma medRxiv, pesquisadores brasileiros deram os primeiros passos para entender por que algumas pessoas são naturalmente resistentes à infecção pelo novo coronavírus.

O trabalho se baseou na análise do material genético de 86 casais em que apenas um dos cônjuges foi infectado pelo SARS-CoV-2, embora ambos tenham sido expostos. Os resultados – ainda em processo de revisão por pares – sugerem que determinadas variantes genéticas encontradas com maior frequência nos parceiros resistentes estariam associadas à ativação mais eficiente de células de defesa conhecidas como exterminadoras naturais ou NK (do inglês natural killers).

Esse tipo de leucócito faz parte da resposta imune inata, a primeira barreira imunológica contra vírus e outros patógenos. Quando as NKs são acionadas corretamente, conseguem reconhecer e destruir células infectadas, impedindo que a doença se instale no organismo.

De acordo com a coordenadora do Genoma USP, Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), Mayana Zatz, a hipótese é que as variantes genômicas mais frequentes nos parceiros suscetíveis levem à produção de moléculas que inibem a ativação das células NK. “Mas isso é algo que ainda precisa ser validado por meio de estudos funcionais”, diz Mayana que também é professora do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo.

Estudo 
A identificação dos casais e a coleta de material dos voluntários para o estudo foram conduzidas pelo bolsista de pós-doutorado da Fapesp Mateus Vidigal. “O primeiro passo foi fazer um teste sorológico para excluir da amostra eventuais casos assintomáticos [pessoas que, na verdade, haviam sido infectadas, mas não apresentaram sintomas]. Após a triagem, restaram 86 casais de fato sorodiscordantes, ou seja, em que apenas um cônjuge carregava no sangue anticorpos contra o novo coronavírus”, relata Vidigal.

Enquanto no grupo dos suscetíveis havia uma maioria de homens (53 contra 33), as mulheres predominavam entre os resistentes (57 contra 29). Vidigal destaca que a pesquisa foi conduzida antes do surgimento das novas cepas do SARS-CoV-2, consideradas mais transmissíveis. “Não temos certeza de que os achados seriam os mesmos em pessoas expostas à P.1., por exemplo”, pondera.

Apesar de não ter feito parte do estudo, a escaladora de voos Victória Mesquita de Sousa, de 23 anos, conta como o marido foi infectado pelo novo coronavírus, e ela, não. Segundo Victória, em um fim de semana, ambos foram à casa dos pais dele. “Tive contato com eles, nos abraçamos, minha cunhada até espirrou perto de mim. Uma semana depois, minha sogra e a cunhada informaram que tinham testado positivo e até passaram mal com sintomas."

Victória lembra que, então, ela e o marido foram fazer os exames. “Continuamos temos contato normal, dormimos na mesma cama, bebemos no mesmo copo, não tivemos uma separação, não fizemos isolamento. Só o Rafael testou positivo. Ele ficou febril, teve dor de cabeça, perda de paladar, dor no corpo, nada muito forte, e tosse, que foi o que permaneceu mesmo depois de um mês. E eu não senti nada, e meu exame deu negativo. Ficamos isolados do trabalho, mas eu continuei trabalhando de casa. Ajudei a cuidar dele, fiquei junto com ele o tempo inteiro,” O marido de Victória, o controlador de voos Rafael Barbosa de Oliveira, de 33 anos, foi infectado em fevereiro deste ano.

Herança complexa
De acordo com Mayna Zatz, o fato de a resistência ao SARS-CoV-2 ser uma característica relativamente comum na população – diferentemente do HIV, causador da aids, por exemplo – fala a favor de uma herança genética complexa, na qual muitos genes estão envolvidos.

- Isso significa que, para achar algo significativo ao olhar o genoma como um todo, seria preciso ter uma amostra gigantesca, com mais de 20 mil voluntários. Decidimos, então, focar em dois grandes grupos de genes relacionados com a resposta imune: o complexo principal de histocompatibilidade [MHC, na sigla em inglês] e o complexo de receptores leucocitários [LRC]. São os genes do MHC que definem, no caso de um transplante, por exemplo, se dois indivíduos são compatíveis, ou não - explica a pesquisadora.

Mesmo com esse filtro, a tarefa estava longe de ser trivial. Alguns dos genes que integram os dois complexos chegam a ter mais de 7 mil formas alternativas, também chamadas de polimorfismos. Um exemplo de polimorfismo são os diferentes tipos sanguíneos. Existem quatro variantes genéticas dentro do sistema ABO: A, B, AB e O. No caso dos complexos MHC e LRC, alguns genes têm milhares de variantes”, ressalta a pesquisadora.

Para ajudar na empreitada, o grupo do IB-USP estabeleceu colaboração com Erick Castelli, pesquisador da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista (Unesp), em Botucatu. Recentemente, com apoio da Fapesp, Castelli desenvolveu métodos computacionais que facilitam o estudo dos complexos MHC e LRC.

- Imagine que você está tentando montar um quebra-cabeça [o genoma] com base em uma única referência, mas há várias peças muito parecidas e milhares de possibilidades para a mesma peça, com alterações muito sutis entre elas, tornando impossível saber onde cada uma se encaixa. O algoritmo se baseia em milhares de sequências já descritas para esses genes para decidir o local de cada peça, fazendo a montagem do genoma de forma muito mais detalhada. O método também permite inferir qual é a sequência de cada cromossomo e qual proteína seria produzida a partir de cada gene - diz Castelli.

A análise do complexo MHC indicou que variantes de dois genes – conhecidos como MICA e MICB – parecem influenciar a resistência ao SARS-CoV-2. Segundo Castelli, a expressão desses genes normalmente aumenta quando as células estão sob algum tipo de estresse, e isso leva à produção de moléculas que se ligam a receptores das NK, sinalizando que tem algo errado com aquela célula.

- No caso do MICA, o polimorfismo mais frequente nos indivíduos infectados aparentemente faz com que a proteína codificada por esse gene seja produzida em maior quantidade, possivelmente na forma solúvel, o que inibe a ativação das células NK. No caso do MICB, entre os suscetíveis, foi 2,5 vezes mais frequente uma variante associada à menor expressão do RNA mensageiro que codifica a proteína ativadora de NK. Os dois caminhos, portanto, levariam à menor ativação dessa barreira imunológica - acrescenta o pesquisador.

Ele destaca que, no complexo LRC, foram identificadas variantes de interesse nos genes LILRB1 e LILRB2. “Nos indivíduos infectados, foi cinco vezes mais frequente uma variante do LILRB1 que, pela nossa análise, levaria à maior expressão de receptores que inibem a ação das células NK.”

As hipóteses referentes ao papel de cada polimorfismo na resistência ou suscetibilidade ao SARS-CoV-2 foram elaboradas em parceria com um grupo de pesquisadores do Instituto do Coração (InCor) liderados por Edécio Cunha Neto.

- De modo geral, os indivíduos suscetíveis teriam variantes genéticas que resultariam em uma resposta de células NK mais fraca, enquanto, nos resistentes, a resposta seria mais robusta. Há diversos testes que podem ser feitos para comprovar essa hipótese. Um deles é incubar o SARS-CoV-2 com células do sangue periférico de indivíduos suscetíveis e resistentes e observar como varia em cada caso a ativação das células NK - sugere Cunha Neto.

Ainda que os achados se confirmem, Cunha Neto lembra que há outros mecanismos da resposta imune inata atuando em paralelo para determinar a resistência ao vírus. “Um deles certamente é a capacidade das células de defesa de produzir rapidamente interferons [uma classe de proteínas fundamental para a resposta antiviral]”, afirma.

O artigo Immunogenetics of resistance to SARS-CoV-2 infection in discordant couples pode ser lido na plataforma medRxiv.

A pesquisa teve apoio da Fapesp.

Fonte: Ludmilla Souza/Agência Brasil